Phoenix案例:PML系列(5)——簡單的異速縮放(2)

2018-11-23 13:32:39 來源:源資信息科技(上海)有限公司

新聞摘要:由動物數據外推人體藥代動力學參數(下文簡稱為“外推”)是藥物開發的重要工具。異速縮放是外推方法中的一種,該方法擁有許多支持者,并且基于異速縮放,人們已經提出了許多不同的方法和技術來優化從動物到人類的藥代動力學參數的預測。

前言

由動物數據外推人體藥代動力學參數(下文簡稱為“外推”)是藥物開發的重要工具。異速縮放是外推方法中的一種,該方法擁有許多支持者,并且基于異速縮放,人們已經提出了許多不同的方法和技術來優化從動物到人類的藥代動力學參數的預測。

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異速縮放示例(2)

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1.背景介紹:

小鼠,大鼠,猴,狗,人等5個物種分別接受了新化合物X的血管內給藥,他們的體重分別為0.0020,0.25,3.5,14和70kg,既往研究表明該化合物X符合2房室模型。

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則有以下方程:

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2.探索性分析

2.1完整的半對數藥時曲線圖

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2.2?150min內的局部藥時曲線圖


可以看到,小鼠和大鼠的曲線幾乎看不到分布相,曲線特征與一房室模型類似,而其他物種曲線特征與二房室模型類似。

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3.非房室模型分析

3.1下圖為非房室模型分析得到的藥代動力學參數結果,和對數尺度下的藥代動力學參數對對數尺度下的體重的散點圖。


因為Cli=a·BWib

所以LN(Cli)=LN(a)+b·LN(BW)

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3.2接著使用“線性混合效應”操作對象,應用上述模型進行線性回歸分析,可以容易的求出:


其中“int”對應”LN(a)”,”LN_BW:LNBW”對應”b”

即LN(Cli)=LN(a)+b·LN(BW)=-3.9 + 0.72*LN(BW)

將犬的體重14kg帶入,可得LN(CL犬)=-3.9+0.72*LN(14)=-2.01,即犬清除率的預測值約為:0.134

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4.為每個物種建立對應的房室模型

4.1使用“Phoenix?Model”操作對象,對數據進行擬合

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模型結構示意圖

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4.2擬合得到的結果:

4.3用“線性混合效應”操作對象,進行線性回歸分析可以容易的求出截距與斜率,轉換后如下:


這些將是我們下一步建立多物種同時擬合模型參數的初始值。

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5.進一步優化參數

使用“Phoenix?Model”操作對象,同時完成房室模型擬合與異速縮放方程擬合。

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5.1模型設定

勾選“群體(Population?)”,選擇清除率參數化,血管內給藥,2房室模型

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5.2.參數結構的設定

取消參數的隨機效應

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5.3.引入體重

5.3.1選擇體重作為協變量

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5.3.2將體重引入參數方程

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5.4.選擇算法

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5.5切換到代碼模式

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切換完成后對代碼進行修飾,并設定參數初始值,

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5.6執行Phoenix?Model操作對象

5.7結果

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6.繪制Dedrick圖

藥動學參數與體重之間關系,最早由Dedrick在1970年提到。他以氨甲喋呤為例將Y軸上的血藥濃度用劑量校正,x軸上的間乘以W0.25,從而在半對數坐標紙上得出一個可用于所有種屬的藥時曲線。圖中時間轉換的結果是將對所有動物都相同的宇宙時間(chronologicaltime)轉變成每種動物特定的生理學時間(physiologicaltime)。

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6.1簡單的Dedrick圖的繪制

6.1.1.將原始數據發送至“Data?Wizard”操作對象,按照下列轉換方程進行轉換。

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其中b為清除率的異速縮放指數。

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6.1.2.使用轉換完成后的數據,即可繪制得到簡單的Dedrick圖

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看起來簡單的Dedrick圖的效果并不好,所以我們接下來繪制復雜的Dedrick圖。

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6.2復雜的Dedrick圖的繪制

6.2.1.將原始數據發送至“Data?Wizard”操作對象,按照下列轉換方程進行轉換。

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其中b為清除率的異速縮放指數,d為分布容積的異速縮放指數。

6.2.2.使用轉換完成后的數據,即可繪制得到復雜的Dedrick圖

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這次的效果很棒,多個物種的曲線重疊在了一起。

7、小結

現實世界中異速縮放并不總是有效,我們可以嘗試從以下方面識別異常:

  • 結合率(例如,fu,Vc/Vss,多相消除)

  • 物種間的代謝差異(例如,肝外代謝,性質不同的CYP酶,多態性)

  • 復雜的藥時曲線(例如,振蕩)

  • 非線性系統(例如,轉運速率,分布容積)

  • 低內在清除率CLint的化合物

  • 分別在簡單和復雜的Dedrick圖檢查數據

需要注意,對于新的化合物,在臨床數據產生之前,是不知道是否可以進行異速縮放的;但對于已上市藥物的類似物和結構相似的化合物,如果原研藥物遵循異速縮放原則,則后續藥物也可能可以這樣做。

以上即為進行簡單的異速縮放的第二實例。


8.參考文獻

本示例主要參考自:

Gabrielsson, J. & Weiner, D.L. (5th ed., 2016). Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis: Concepts and Applications. Swedish Pharmaceutical Press, Stockholm.


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